ОБРАЗ БОЛЕЗНИ (к диагностике опухолей крови)

А.И.Воробьев

Гематологический научный центр РАМН, Москва


Первые воспоминания о гематологической секции Московского научного общества терапевтов. 1956 год. В президиуме Иосиф Абрамович Кассирский, Екатерина Андреевна Кост, Марк Соломонович Дульцин - заведующие кафедрами терапии, лабораторной диагносткиЦентрального института усовершенствования врачей, заведующий гематологическим отделением Центрального института гематологии и переливания крови. Обсуждается патогенез, диагностика болезней крови, лечение. По-видимому, встреча лаборанта и терапевтовза одним столом, обсуждающих на равных собственные наблюдения виденного под микроскопом и больных - факт не совсем обычный. Но Екатерина Андреевна вела систематический прием больных, а Иосифа Абрамовича нельзя было представить без микроскопа. Они воспринимали и расшифровывали болезнь только при полном охвате всех ее сторон: рассказ больного, увиденное и нащупанное, микроскопический анализ крови, костного мозга, пунктатов и отпечатков лимфоузлов, гистологическая картина трепаната костногомозга. И.А.Кассирский смотрел и гистологию лимфоузлов сам.

Зачем это делалось, когда было достаточно хороших цитологов, способных препарат разложить по полочкам? Школа была у них такая: нельзя догадываться, нельзя иметь 'точку зрения' по диагнозу (И.А.Кассирский усмехался - 'кочка зрения'), диагноз долженсложиться из фактов. А картина крови потому и называется картиной, что ее надо видеть, как любую картину. Никакие описания не смогут передать одного только выражения глаз суриковской 'Боярыни Морозовой', тем более - полотна в целом. Для профессионала картину крови формулой не заменишь. Потому и был расшифрован сублейкемический миелоз как лейкоз именно клиницистами в противовес патогистологам, которые видели лишь фиброз в костном мозге. А клиницисту надо было состыковать картину крови (сдвиг допромиелоцитов и единичных бластов), похожую на таковую при хроническом миелозе, с несвойственными ему стабильным невысоким лейкоцитозом и большой медленно растущей селезенкой, но сравнительно частым бластным кризом на финише болезни, специфическимдля хронического миелоза. Каким-либо одним признаком - клиническим, цитологическим, гистологическим - болезнь эту определить не удавалось. А миелофиброз, который даже название болезни определял когда-то, именовали ее 'идиопатическим миелофиброзом',оказался лишь частным признаком, далеко не обязательным, не ранним, встречающимся практически при всех лейкозах с различной частотой. Именно потому, что И.А.Кассирский не мог понять болезнь, описываемую с какой-то одной стороны, он мучительно, болезненно переживал спор вокруг якобы нелейкемической природы сублейкемического миелоза, спор, рожденный частой встречаемостью фиброза костного мозга при неопухолевых, но клинически, цитологически ничего общего с лейкозами не имеющих заболеваниях. Аспециалистам, готовым диагноз ставить по одному методу исследования, трудно было понять сомнения старого терапевта.

Не только клиницисты стремились уйти от односторонней морфологической диагностики - лишь по гистологической картине, которая тем не менее при многих заболеваниях, действительно бывает достаточна. За спиной морфологической - патогистологической эпохи в патологии стоят десятилетия победного шествия прежде всего диагностики опухолей человека, создания базы для их дифференцированной терапии. И все это - от Р.Вирхова - до наших дней. Ясно, что вполне достаточно гистологического выявления раковых пластов в биоптате слизистой оболочки желудка или бронхов для соответствующего диагноза. Лимфогрануломатоз как правило диагностируется только по специфической гистологической картине независимо от клинических особенностей болезни, включаяполное отсутствие таковых.

На высоте успехов морфологической расшифровки существа патологии, в значительной мере стимулировавшейся созданием новых действенных лекарств, выдающийся советский патологоанатом Михаил Александрович Скворцов читал лекции в Морозовской больнице (где он - член-кореспондент АМН СССР - был простым заведующим отделением) - для желающих. Лекции были посвящены патологической анатомии, в частности, - детских инфекций. Огромный иллюстративный материал - банки с макропрепаратами, будто бы вчера приготовлены, хотя им по 30-40 лет, тонкие идеально окрашенные микропрепараты, и подробный рассказ о самой болезни у погибшего ребенка. Лектор решал труднейшую задачу - создание образа, полной картины заболевания. Когда один ретивый главный врач обрушился на терапевтов за какое-то расхождение клинического и анатомического диагноза, присутствовавший М.А.Скворцов вежливо заметил, что в хороших клиниках расхождения диагнозов будут всегда. Поскольку клиника и морфология, взятые в отдельности, становятся лишь частью целого - болезни, попытка определить, а нередко - угадать, это целое по ее части неизбежно сопровождается ошибками. (Кстати, Михаил Александрович Скворцов был мужем Екатерины Андреевны Кост). Ипполит Васильевич Давыдовский -один из интереснейших современных патологоанатомов, в своих книгах объединял, пытаясь описать патологию в целом, морфологию, патогенез, особенности клиники.

До самого последнего времени цитологи крупнейших биологических лабораторий мира виденное под микроскопом зарисовывали для публикаций. Их картины (не только из-за меняющегося фокусного расстояния глубин исследуемой клетки) точнее передавали факты, чем простая фотография.

Описание и зарисовки нативных препаратов с опухолевыми клетками в мокроте, непохожими на эти же клетки в окрашенном мазке, врач-лаборант клиники И.А.Кассирского - Дора Самойловна Коган-Альтгаузен оставила в книгах по цитологии опухолей, написанных Михаилом Гукасовичем Абрамовым. К сожалению, диагностика по нативным препаратам, требовавшая большого опыта, умерла вместе с ее авторами. Следует напомнить, что еще три десятка лет назад, когда вершиной рентгенологической техники была некомпьютерная томография, собственно диагноз рака легкого ставился на основании совокупностей признаков: клиника, рентген, мокрота. Бронхоскопия с биопсией появилась позже и быстро доказала, что пренебрегать отпечатками взятого кусочка ткани, полагаясь исключительно на гистологию, крайне опасно из-за возможных непоправимых ошибок, когда фиксирующий ткань формалин сморщивает клетки и часто делает их неузнаваемыми, а цитологического препарата нет.

В гематологии предложенная в конце XIX в. дифференцированная окраска крови Эрлиха и Романовского сделала диагностику большинства лейкозов как будто бы моносимптомной и исключительно лабораторной. Открытие филадельфийской хромосомы ицитогенетических методов доказательства клональности лейкозов, казалось еще более сузило набор необходимых признаков применительно к хроническому миелозу и другим гемобластозам. Ранее существовавшая проблема так называемых лейкемоидных реакций, т.е. изменений в крови, имитирующих таковые при лейкозе, тихо скончалась именно благодаря появлению методик, способных доказать клональность, а, следовательно, и опухолевую природу процесса. Для значительной части лейкозов чисто лабораторный анализ:
цитология, включая гистохимию, хромосомы, состав иммуноглобулинов - оказался диагностически вполне достаточным. Врачу стало казаться , что ему - лекарю микроскоп уже не нужен (как география Митрофанушке), поскольку все решает лаборатория. Ан -нет. Все упрощенчество рухнуло и для острых лейкозов, и для хронического миелоза. Ремиссии острых лейкозов, сопровождающиеся ростом числа формальных бластов в костном мозге за счет репаративной пролиферации родоначальных клеток и своеобразной омоложенности структуры ядерного хроматина под влиянием цитостатиков-антиметаболитов, сплошь и рядом оказались морфологически труднейшей задачей, почти нерешаемой для оторванного от детального знания всей клинической картины врача-лаборанта. Врезультате крупный гематолог ФРГ Томас Бюхнер, будучи директором клиники, считает костный мозг сам, лично. Правда, слово 'считает' употреблено неточно: он смотрит костный мозг, его картину, дает по нему заключение, но, за ненадобностью, несчитает миелограммы. Странно? Нет. Автор этой статьи, вводя с Мариной Давыдовной Бриллиант в 1972 г. программное лечение острого лимфобластного лейкоза детей, зная, что ремиссия это - менее 5% бластов в костном мозге, вынужден был пунктаты костногомозга больных смотреть сам, так как столкнулся с высоким бластозом (рецидив !?) по результатам лабораторного анализа. Но при тщательной ревизии всей картины болезни не оказывалось ни бластоза, ни рецидива - при многолетнем наблюдении. За почти четверть века работы никогда не возникало необходимости в этих случаях костный мозг считать, так как его общий обзор оказался более достоверным (просматриваешь существенно больше клеток при меньшей трате времени), чем подсчет миелограммы.
Конечно, такой анализ миелограммы включает не подсчет формальных бластов, а выявление характерных для рецидива острого лейкоза однородных атипичных бластов. Учитываются и изменения формы ядра и цитоплазмы, и появление вакуолизации, и увеличение размеров ядра и цитоплазмы при смещении их соотношения в сторону цитоплазмы - т.е. всех морфологических признаков опухолевой прогрессии.

Много лет назад в ЦИУ врачей на кафедре И.А.Кассирского вместо полугодового усовершенствования по терапии стали проводить двухмесячные циклы гематологии. Вскоре выяснилось, что самой трудной для усвоения клеткой является бласт (тогда -гемоцитобласт). Формально речь идет о клетке с тонкопетлистой нежной (попробуйте 'нежность' воспроизвести на рисунке) сетью хроматина 'с равномерностью окраски и калибра нитей' (А.Н.Крюков). Слова плохо передавали виденное прежде всего для бласта.
Элементарно разъяснялся промиелоцит и все его потомство, клетки красного ряда, лимфоцитарные элементы, но не бласты.

Замечательный педагог кафедры Дебора Абрамовна Левина как-то сказала: 'С морфологом должно что-то произойти и он потом всегда будет узнавать гемоцитобласт'. Формальный словесный портрет бластной клетки никак не мог достичь понятной передачиоригинала. Позже были созданы автоматические счетчики крови, в том числе и ее формулы. Они выявили ранее неизвестные характеристики гемограмм, но решение 'простейшей' задачи - отличить нормальный пролимфоцит от бластной клетки острого лейкоза -эти машины не смогли.

Половина времени на занятиях по морфологии уделялась бластам и, наконец, рождалось чудо прозрения - знакомство с образом.

В клинике И.А.Кассирского та же Д.С.Коган диагноз болезни Маркиафава-Микели (пароксизмальная гемоглобинурия с постоянной гемосидеринурией) ставила по анализу мочи, так как бурые глыбки гемосидерина она видела и не видеть не могла. Почему же годами тяжелый малокровный больной скитался по больницам в ожидании правильного столь просто устанавливаемого диагноза? Его мочу смотрело много лаборантов. Но смотреть и видеть - не одно и то же. Д.С.Коган, представитель харьковской школы Эрлиха - может быть самой плодовитой и глубокой лабораторной школы, известной автору, все виденное в микроскоп складывала в ранее знакомый образ болезни. При таком подходе ничто не могло ускользнуть от ее взора. Не бывали пропущены спирали Куршмана в мокроте больного после ночного приступа бронхиальной астмы, и высокий процент полихроматофильных эритроцитов подчеркивался, если он был, с указанием на необходимость повторить исследование с подсчетом ретикулоцитов, и гипертромбоцитоз не мог оказаться незамеченным, если даже терапевт и не обозначил тромбоциты в заявке.

В наш век хорошей цветной фотографии проф. М.Г.Абрамов выпустил им нарисованный атлас болезней крови, который гораздо ближе к жизни, чем его фотографические собратья: ведь хороший портрет человека ближе к оригиналу, чем его фотография.

Разработка дифференцированных программ лечения острых лейкозов стимулировала поиски различий в рамках уже сформированных форм - миелобластных, лимфобластных и т.п. Иммунофенотипирование бластных клеток привело Дональда Пинкеля (один из американских авторов программного лечения острых лейкозов) к мысли, что среди причин неэффективности лечения может быть несоответствие программы конкретному подтипу опухоли. Дальнейшие исследования показали, что иммунофенотипические и генетические характеристики бластов должны определять программу терапии.

Для детских острых лимфобластных лейкозов из ранних предшественников В-клеток (диплоидных или гипердиплоидных, РАS+, TdT+, МРО-, ANAE-, маркеры DR+, СD10+, sIg+-) - самый частый (75% всех случаев) вариант болезни - сегодня программа лечения состоитиз месяца индукции и двух лет поддерживающей терапии. Результат - 70% выздоровлений. А редкую форму (2% от всех случаев), которая на обычной программе дает очень плохие результаты - В-клеточный острый лимфобластный лейкоз - (псевдодиплоидия, PAS-,TdT-, MPO-, ANAE-, иммунологический маркер sIg+) необходимо лечить по совсем другой программе - мощная индукция и всего несколько месяцев(!) поддерживающей терапии. Результат - 60% выздоровлений.

Еще ярче выявилась потребность в поисках всеобъемлющей информации в группе зрелоклеточных лимфатических опухолей, до недавнего времени спокойно уживавшихся в рамках одной нозологической формы - хронического лимфолейкоза.
В табл.1 приведен перечень этих опухолей (все они характеризовались зрелоклеточным лимфоцитозом в крови), выделенных на основании особенностей гистологической картины, топики основного опухолевого разрастания, маркеров на поверхности клеток. Наибольшие трудности возникали в сопоставлении гистологических и клинических, включая цитологию, сведений о болезни. Одна из самых доброкачественных опухолей -лимфоцитома селезенки (в крови - зрелоклеточный лимфоцитоз без заметной тенденции к росту, большая селезенка, незначительнаялимфоаденопатия, течение почти без изменений годами) по гистологическому заключению сплошь и рядом называется лимфосаркомой (или 'злокачественной лимфомой'). Привычка врачей относиться к заключению патологоанатома по биопсии как к истине в последней инстанции приводит к назначению агрессивной химиотерапии (обычно СНОР), которая не дает ремиссии, в отличие от такой терапии при лимфосаркоме. Упорная тяжелая и бессмысленная химиотерапия лишь укорачивала жизнь больных, а иногда - вела к ранней гибели от цитостатической болезни. Простое сопоставление гистологической картины (нодулярная пролиферация лимфоидных клеток, которые почему-то можно называть и 'пролимфоцитами', и 'бластами', при полной стертости рисунка лимфоузла) с цитологическойкартиной отпечатка (зрелые лимфоциты с небольшой примесью пролимфоцитов без каких-либо признаков полиморфизма и атипизма, встречаемых при саркомах) моментально все должно разъяснить. Патологоанатом, увидев в отпечатке зрелые клетки, которые в гистологическом препарате он принимал за бласты, увидев мономорфную картину, никогда не поставит диагноза саркомы. Еще меньше оснований будет у него для такого диагноза, если он хорошо знает клиническую картину болезни. Но эти благие пожелания весьма далеки от реальной жизни. У нас практически нет патологоанатомов, готовых смотреть мазочки, отпечатки биопсированных органов, нет врачей-лаборантов, разбирающихся в гистологических препаратах.

Отвечает за больного лечащий врач. Он должен сложить воедино всю информацию о больном, своими глазами оценить спокойную цитологическую картину отпечатка, пунктата костного мозга (зрелоклеточный лимфоцитоз), нодулярную однородную по клеточному составу пролиферацию в лимфоузле и костном мозге, эластичную консистенцию несколько увеличенных, не меняющихся лимфоузлов, увеличение селезенки на фоне небольшого стабильного лимфоцитоза. Описанная картина - лимфоцитома селезенки. Такого больного лечить не надо в течение многих лет - только наблюдать.

Нечто похожее встречается и при доброкачественной форме хронического лимфолейкоза, также характеризующегося нодулярной зрелоклеточной лимфатической пролиферацией в костом мозге. Эта форма болезни вообще не требует терапии на протяжении десятилетий, хотя в крови - небольшой лимфатический лейкоцитоз - картина хронического лимфолейкоза, но без динамики годами.

Все опухоли - клональны, т.е. потомки одной мутировавшей клетки. Геном опухоли есть геном человека с дефектом в одном-двух (при транслокации хромосом) генах. Опухоль в своих проявлениях у конкретного больного, будучи нозологически точноопределенной, остается все-таки во многом непредсказуемой. Опухолям, в отличие от тканей и органов из здоровых клеток, свойственна повышенная мутабельность, приводящая к их изменчивости, появлению своеобразных неклассифицируемых уродств, которые тем не менее при нежно структурном хроматине ядра оставляют за клеткой все то же название "бласт".

Обнаруженная при подсчете миелограммы, отпечатка или пунктата морфологическая изменчивость, имеющая важное значение для терапии, остается неописанной не из-за какой-то неквалифицированности врача лаборатории, а из-за невозможности для него соединитьв целостный образ болезни и перемены клинической сиптоматики, и морфологические новости. Раньше - 20-30 лет назад - детали изменчивости бластных клеток не востребовались клиникой, врачи вполне довольствовались термином 'парагемоцитобласт', включавшем в себя все тонкости атипизма опухолевых клеток.

В познании мира болезней, стремительной дифференцированности профессий, появлении виртуозов компьютерной и магнитнорезонансной томографии, с одной стороны, передаче автоматическому контролю большого числа биохимических характеристик внутренней среды больного человека, - с другой, сохраняется и все более усложняется работа универсального врача, который не может без потери информации пренебречь профессиональным знанием и клиники, и морфологии как в гистологическом, так и в цитологическом ее издании, равно как и в оценке рентгенологической картины. Только он воспроизведет образ болезни. Сказанное стало очевидным для опухолей системы крови, думается не менее важен образный подход и для остальной патологии.

В конце ХХ века мы возвращаемся к прошлому медицины, когда земский врач из-за требований реальной жизни оказывался терапевтом, акушером и хирургом. Сегодня терапевт гематологического стационара сосредоточивает в своих руках поистине неограниченную власть в диагностике гемобластозов, ту власть, которую он с радостью разделил бы. Но с кем? В отделении трансплантации костного мозга, лечении острых лейкозов, часто образуется бригада, в которой наряду со специалистами по антибиотикотерапии, фармакотерапии, трансфузи-ологом и т.п. всегда есть врач, принимающий окончательное решение, профессионально оценивающий всю многостороннюю информацию.

Не только терапевт формирует образ болезни. В равной мере он необходим и перед взором врача лабораторной службы, на долю которого выпадает жребий непрерывно складывать разрозненные сведения, результаты анализов в целостную картину заболевания.

В каждой нозологической форме есть признаки первичные - ее определяющие - и многочисленные вторичные: осложнения, осложнения осложнений и сочетаний с преморбидными состояниями и т.п. Крайне важным примером вторичности был миелофиброз присублейкемическом миелозе. Вторичной является моноклональная секреция иммуноглобулинов при В-клеточных лимфоцитарных пролиферациях. Вторичны бесчисленные инфекции, сепсис при иммуносупрессиях. При формальном анализе болезни создаваемый ими калейдоскоп симптомов, включая лабораторные показатели, может делать диагностическую задачу нерешаемой, если не будет жестких требований к воспроизведению нозологического образа болезни. Образ человека не меняется с переменой настроения. Тем и отличается современный врач от такового в довирховскую эпоху, что он знает нозологический материальный субстрат заболевания, включающий в себя и признаки морфологические, и лабораторные, и функциональные.

Как уже говорилось, существует ряд нозологий, где первое и последнее слово принадлежит врачу-лаборанту, или врачу патогистологу. Но вместе с властью на диагноста ложится и тяжелейшее бремя ответственности. Сегодня это, можно сказать о многихопухолях, например - лимфогрануломатозе. Так бывает в огромном большинстве случаев. Но клетка Штернберга в гистологическом препарате может быть легко подменена многоядерной гигантской саркомной клеткой. Цитологический контроль может помочь в их дифференциации, но последнее слово будет принадлежать иммуноморфологии, или молекулярной генетике, которые докажут клональность атипичных клеток, окружающих гигантскую клетку (в случае саркомы), или их поликлональность (в случае лимфогрануломатоза). Кто же решит направить препарат на дополнительные исследования после безапеляционного заключения гистолога - 'лимфогрануломатоз'? Только тот врач, который увидит целый ряд неукладывающихся в образ лимфогрануломатоза признаков т.е. обратит внимание на их нестыковку между собой, не допустит ошибки. Этого врача заставит задуматься странная картина атипизма почти всех одноядерных клеток в гистологическом препарате, их удивительное сходство по структуре с многоядерной клеткой (этого не бывает прилимфогрануломатозе, но бывает при саркоме), он увидит в цитологическом препарате бластную структурность ядер почти всех одноядерных клеток (саркома!), он обратит внимание на отсутствие в отпечатке лимфоузла нейтрофилов, эозинофилов, плазматических клеток, но прежде всего - большого числа зрелых лимфоцитов (обычных при лимфогрануломатозе).

И при бластозе костного мозга - вполне достаточном для диагноза острого лейкоза - расставлены свои капканы. Прежде всего речь идет о самом многоликом (от полной бессимптомности до тяжелейшего септического статуса или картины выраженного гепатита) заболевании - инфекционном мононуклеозе. В огромном большинстве случаев его диагностика предельно проста в обычном мазке крови. (Да 'огромное большинство' таких больных и не нуждается в помощи врача.) Но при одностороннем увеличении небольшой группы безболезненных лимфоузлов на шее, или забрюшинных лимфоузлов, появлении мононуклеаров с нуклеолами (у молодых людей и детей - не такая уж редкость), возможны роковые ошибки: ставится диагноз острого лейкоза. Сегодня расшифровка описанной ситуации как правило принадлежит врачу-лаборанту, который помимо характерных для мононуклеоза 'плазматизации' цитоплазмы и перинуклеарного просветления, не найдя ни одного стопроцентного бласта, и зная несвойственную острому лейкозу - 'излишнюю' тяжесть состояния больного при отсутствии тромбоцитопении и гранулоцитопении (необходимых у больного с развернутым острым лейкозом), опрокинет своим сомнением готовую конструкцию этого диагноза, не допустит непоправимой ошибки.

Так бывает не редко. Плохо, что так бывает не всегда. Веками философы вглядывались в ЧЕЛОВЕКА и узнавали его образ, веками врачи пытались правильно узнать ОБРАЗ БОЛЕЗНИ и это, наверное, главный смысл их сушествования. Таблица ОТДЕЛЬНЫЕ ФОРМЫ ЗРЕЛОКЛЕТОЧНЫХ ЛИМФОЦИТАРНЫХ ОПУХОЛЕЙ, ОТНОСИВШИЕСЯ РАНЕЕ К ХРОНИЧЕСКОМУ ЛИМФОЛЕЙКОЗУ. НОЗОЛОГИЧЕСКАЯ ФОРМАТОПОГРАФИЯ ОРГАНОВ ПРЕИМУЩ.ЛОКАЛИЗА- ЦИИ, ГИСТОЛОГИЯХАРАКТЕРНЫЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ Прогрессирующая форма Доброкачественная форма Опухолевая форма Костномозговая форма Пролимфоцитарная форма к.мозг (диф.), кровь л/узлы (диф.) к.мозг (нод.), кровь л/узлы (диф), кровь, к.мозг (диф,интерст) миндалины (диф). к.мозг (диф.) к.мозг (диф), кровь, селезенка (диф) СD19+,20+,5+,23+,sIg+- СD10-,EM+ аналогичны аналогичны нуждается в изучении СD19+,20+,22+,5-,EM-,SIg+ЛИМФОЦИТОМЫ Лимфоцитома селезенки Лимфоцитома лимфоузлов Лимфоцитома миндалин селезенка (нод), к.мозг (нод), кровь, л/узлы (нод., диф.) л/узлы (нод.,диф.) к.мозг (нод), кровь миндалины (диф), к.мозг (нод.), кровь CD19+,20+,22+,5-, 10-,sIg+ CD19+,20+,5+-,22+-,SIg+- СD19+, 20+ (остальные -нуждаются в уточнении)ВОЛОСАТОКЛЕТОЧ-НЫЙ ЛЕЙКОЗк.мозг (диф.), селезенка (диф.)CD19+,20+,25+,11с+, 5-,10-ВАРИАНТ ВОЛОСА-ТОКЛЕТОЧНОГО ЛЕЙКОЗА (Catovsky)к.мог (диф.), кровь, селезенка (диф.)CD19+,20+,22+,25-,11c-, 5-ЛИМФОМА ИЗ КЛЕТОК МАНТИЙ-НОЙ ЗОНЫл/узлы (нод., диф.) к.мозг (нод,интерст) селезенка (диф, нод)CD19+,20+,5+,10-+,23-, SIg+,11c-  Сокращения, использующиеся в таблице. диф.- диффузный рост опухоли в гистологическом прпарате. нод.- нодулярный рост опухоли. интерст.- интерстициальный рост опухоли.






НОВОСТИ АССОЦИАЦИЯ ОБРАЗОВАНИЕ НАУКА БИБЛИОТЕКА НОРМАТИВЫ ОБЪЕДИНЕНИЯ ОСНАЩЕНИЕ КАЧЕСТВО

YACA @Mail.ru