ПРОБЛЕМЫ НЕПРЕРЫВНОГО КОНТРОЛЯ СОДЕРЖАНИЯ ЛЕКАРСТВ В ОРГАНИЗМЕ ПАЦИЕНТОВ В ПРОЦЕССЕ ЛЕЧЕНИЯ

Я.Бабюк
Прага, Чешская Республика

Лекарство - средство широко применяемое в целях профилактики, лечения и диагностики заболеваний, становится в настоящее время предметом более глубокого изучения, в частности, это касается механизма его воздействия.
Между принимаемым препаратом и его терапевтическим действием имеется весьма сложное соотношение причин и следствий со сложной мозаикой промежуточных звеньев, находящихся под влиянием многочисленных факторов. Поэтому, чтобы правильно понять действиесамого лекарства, требуется комплексный подход в целом к проблеме, учет всех деталей и анализ различных сторон действия препарата. Основой такой системы представляется анализ лекарств в биологическом материале, то есть биоаналитика лекарства.

Контроль или мониторирование содержания лекарства в течение всего периода лечения или, другими словами, лекарственный мониторинг (therapeutic drug monitoring - TDM), представляет собой комплексную аналитическую проблему, которая в отличие отобычного анализа лекарственных веществ в биологическом материале, понимается как переменное состояние, изменение которого происходит под влиянием многочисленных окружающих факторов.

Целью лекарственного мониторинга является:
- определение правильного режима и дозировки лекарства индивидуально для каждого пациента;
- определение наиболее эффективной концентрации лекарства для достижения успешного лечения;
- предупреждение развития токсических эффектов;
- контроль происходящих изменений в каждый период лечения с возможностью менять дозировку препаратов в зависимости от состояния пациентов;
- изучение взаимозависимостей различных факторов при назначенной терапии.

В современном лечении часто применяются комбинации нескольких лекарственных препаратов. Поэтому в данном случае необходимо предусмотреть, какие проблемы могут возникнуть при их биологических и физико-химических реакциях и насколько в свою очередь ониповлияют на ожидаемый результат лечения. Немалой проблемой является правильное представление как то или иное лекарство поведет себя в данной среде, вернее, в какой мере среда может повлиять на эффективность лечения. Такое динамическое пониманиедетерминантного процесса должно быть рассмотрено также с точки зрения других изменений, происходящих в изучаемом объекте. Сам пациент не должен при мониторировании содержания лекарства стоять в стороне, его участие в терапии должно учитываться.
Именно такое понимание проблематики отвечает современным терапевтическим требованиям, только ее комплексное решение позволит создать научно обоснованную аналитическую профессию.
Говоря о комплексности проблематики мониторирования лекарства в процессе лечения, имеется в виду тесное сотрудничество целого ряда специалистов, дополняющих друг друга как в области клинической диагностики и интерпретации (терапевт, клиническийхимик, иммунолог, фармацевт и т.д.), так и в области лабораторной диагностики (аналитики-специалисты). Речь идет о совместной работе группы специалистов, которая посредством врачебной диагностики предпринимает терапевтические меры на основецеленаправленных анализов биологического материала.

Деятельность аналитика становится таким образом как бы фундаментом для дальнейших весьма важных и ответственных заключений. Надежность даваемых этой группой специалистов информаций может в немалой мере повлиять на ход лечения и ее результат, темсамым решить судьбу пациента.
Понятно поэтому, что необходимо разработать точный способ оценки качества аналитических методов лекарственного мониторинга, создать связанную с этим систему непрерывного контроля надежности работы лабораторий и результатов. Сложность задачи состоитеще в том, что мы имеем дело с аналитическими методами из различных областей; это методы иммунохимические, физико-химические, микробиологические и биологические.
Этим объясняется необходимость подготовки общей информации, своего рода обзора применяемых методов с указанием их доступности на различных ступенях системы медицинского обслуживания.
Мониторирование содержания лекарства в организме пациента , по нашему мнению, должно быть возможным во всех медицинских учреждениях и не должно быть привилегией крупных больниц. Конечно, в зависимости от больницы и уровня лечебного учреждения будутотличия в методических способах, специальном оборудовании, организации труда, а также доступности других лабораторных и инструментальных исследованиях.

На каждом уровне медицинского обеспечения необходимо организовать адекватный лабораторный комплекс, который был бы способен не только проводить серийное мониторирование содержания лекарства в организме, но и его токсическое воздействие. Именно здесьсыграет свою роль групповой стиль работы. Подключение деятельности всех этих лабораторий в одну централизованную систему, способную обеспечить надежность работы на всех этапах, представляется одной из главных насущных задач. В рамках такихлабораторий должны решаться такие проблемы как диагностика видов и мониторирование острого отравления, контроль злоупотребления [beep]тиками и т.п.
Правильная концепция системы повышения квалификации специалистов будет способствовать совершенствованию профессии биоаналитика на пути к достижению современного уровня, позволяющего вести лечение на основе контролируемых объективных показателей.
Усовершенствование инструментальной техники анализа и новые аналитические методы позволяют определять низкие концентрации лекарства в биологических жидкостях. Благодаря немалым достижениям в этой области, стало возможным изучение процессовпродвижения лекарств в организме и факторов, оказывающих влияние при его воздействии на ткань органов-мишеней. Было обнаружено, что решающим для биологического воздействия лекарства является не только активность на фармакологических рецепторах, но ито, в какой степени сам медикамент способен поступать в ткань в достаточной концентрации. Здесь принимают участие такие процессы как абсорбция, эндоцитоз, метаболизм и выделение.
Только при внутривенном введении лекарство попадает прямо в систему кровообращения. При внутримышечном введении лекарство попадает в систему кровообращения с задержкой из-за необходимости преодоления различных барьеров. Абсорбция лекарства зависит отспособа его приема, от самого характера лекарства и его лекарственной формы. При таблетированной форме лекарство сначала происходит процесс освобождения активного компонента, то есть распад и только потом наступает процесс растворения. Здесь играютроль физико-химические свойства лекарства и используемая лекарственная форма, как например, растворимость в воде и в липидах, его кристаллическая форма, размер частиц и диссоциация лекарства.

Наряду с фармакологическим действием на эффективность препарата влияют различные физиологические процессы, например, скорость опорожнения желудка, моторика (эластичность) кишечника, значение кислотности и кровоток в брюшной полости и кишечнике.Через липоидные барьеры пищеварительного тракта легко проникают неионизированные молекулы, хорошо растворимые в липидах. Степень ионизации зависит от рН среды. Лекарства слабокислого характера (например, нестероидные антиревматические средства) лучшевсасываются при низком рН, так как в этой среде ионизация подавлена. Скорость и объем всосавшегося препарата зависят от комплексного вляния пищи и нередко от взаимодействия с другими лекарствами. В таких процессах возникают некоторые потери, чтоприводят к неполной абсорбции лекарства. Доля принятой дозы лекарства, которая проникает в систему кровообращения, количественно выражается так называемой биологической доступностью.

Способность лекарств проникать в систему кровообращения понижается вследствие изменения его метаболизма при попадании в слизистую оболочку кишечника, но главное - это феномен первоначального захвата (first-pass effect). Это влияние имеет место улекарств с высоким коэффициентом воздействия на печень (например, тримекаин, нитраты, папаверин, пентазоцин, пентидин, празосин, пропранолол, пиридостигмин и верапамил); степень захвата и выделения из печени этих препаратов в значительной мерезависят от изменений потока крови через нее. Уже при первоначальном попадании лекарства с высоким захватом в печени большая часть подвергается метаболическим изменениям и не проходит далее в систему кровообращения. Доза этих лекарств, котораяпринимается внутрь (per os) должна быть поэтому немного выше, чем доза, даваемая парентерально. Влияние эффекта захвата лекарства печенью можно снизить, в частности, это происходит при сублингвальном или подкожном введении нитроглицерина. При такихспособах приема лекарство не попадает с кровью в печень.

Процессы распределения лекарства в пространствах организма и тканях начинаются сразу же после попадания веществ в систему кровообращения. Различия в распределении определяются отличиями в массе тела и составе организма. К числу факторов, влияющих нараспределение препаратов в организме, относятся: степень снабжения ткани кровью, растворимость в липидах, местные отличия в значениях рН и связывающая способность к белку. Тканевая перфузия меняется при сердечной недостаточности и недостаточномкровообращении. Этим лимитируется пространство распределения, доступное для молекул лекарства. Если не понизить одноразовую дозу, то повысится концентрация лекарства в сыворотке. Это особенно необходимо учитывать у лекарств с узким терапевтическимспектром, так как в этом случае усиливается опасность повышения токсичности (лидокаин, тримекаин).
Растворимость в липидах влияет на проникновение лекарства в жировую ткань. Доля жира по отношению к общей массе является важным фактором при установлении удерживающей дозы лекарства у пациентов с излишним весом.
На распределение лекарства в организме влияет также их способность связываться с компонентами крови, в частности, с белками. Связанное лекарство не проникает через биологические мембраны и действует в качестве неактивного резервуара. Оставшаясясвободная часть лекарства распределяется в пространствах организма и определяет его фармакологическое действие. У лекарств кислого характера чаще всего нарушается альбуминовое равновесие. Их значения понижаются при таких заболеваниях, как циррозпечени и нефротический синдром. Изменение свободной доли лекарства может быть обусловлено характером связывания растворенного в крови препарата с белками плазмы. На сродство к местам связывания могут влиять эндогенные вещества: билирубин,неэстерифицированные жирные кислоты и сами лекарственные препараты.

Клиническое значение имеют связывающие взаимодействия только у некоторых лекарств, проявляющих высокое сродство к белку (антиэпилептические препараты, антикоагулянты, фенилбутазон, пероральные антидиабетические средства, салицилаты), так как при ихвытеснении из-за разрушения связи с белком повышается концентрация свободного препарата. Медикаменты щелочного характера (хлорпромазин, пропранолол, хинидин, лидокаин, петидин, имипрамин) транспортируются в связанном виде на альфа-1-гликопротеине.Концентрация этого связывающего белка повышается при злокачественных и воспалительных заболеваниях и при инфаркте миокарда. При этой патологии может иметь место снижение свободной доли щелочного лекарства.

Механизму связывания лекарства уделяется в последнее время особое внимание, так как знания в этой области дают возможность определения свободной фракции препарата. Можно предполагать, что это позволит внести некоторые уточнения в представления овзаимозависимости между концентрацией лекарства и его воздейстием.
Важным фактом при лекарственном мониторинге является элиминация, то есть процесс, при котором лекарство выделяется из организма. Выделение представляет различные способы биотрансформации и экскреции лекарства. Препарат чаще всего выделяется изорганизма мочой в неизменной форме или в виде водорастворимых метаболитов.
Характер биотрансформации задан химической структурой лекарства. Как правило, биотрансформационные процессы происходят в двух фазах. На первом этапе - это окислительно-восстановительные, затем гидролитические процессы. Обе эти фазы непосредственновлияют на химическую структуру лекарства. На первом этапе под влиянием низкоспецифичной монооксидазы появляются метаболиты, проявляющие разную степень биологического действия. При гидролизе на втором этапе метаболиты теряют терапевтические свойства.В некоторых случаях появляются метаболиты с терапевтическим или токсическим действием.
Выделение веществ почками осуществляется фильтрацией в почечных гломерулах или же секрецией в тубулах. Эти процессы проходят под влиянием изменения рН, потока крови и связывания препаратов белком крови.
Уменьшение почечного выделения лекарства зависит от относительного снижения гломерулярной фильтрации, оценку которой проводят с помощью определения клиренса эндогенного креатинина. Кроме того, выделение зависит от количества лекарства, котороеприсутствует в моче в неизменной форме. Понижение почечной экскреции имеет важное значение, особено у препаратов с узким терапевтическим спектром (например, дигоксин, гентамицин, метотрексат, литий). Пониженное выделение этих лекарств может приослабленной ренальной функции вызвать повышение их концентрации в сыворотке, что в свою очередь повышает опасность развития токсикоза. Установлено, что выделение некоторых лекарств с мочой пропорционально выделению эндогенного креатинина, поэтомупоследний показатель помогает правильно установить дозировку лекарства у больных.
Терапевтические меры направлены на то, чтобы повлиять на процесс освобождения лекарства и содействовать целенаправленному транспорту препаратов в орган-мишень. Благодаря развитию молекулярной химии, уже сейчас применяется так называемая "Системаконтролируемого освобождения лекарства" или иммобилизованные формы препаратов. В таких системах освобождение лекарства из иммобилизованной формы на полимере происходит за счет полимеразной дисперсии. Важным этапом при лекарственном мониторинге является выбор биологического материала, его отбор и предварительная обработка. Выбирая биологический материал для аналитического исследования, необходимо заранее знать особенности методики, ееаналитические возможности и пригодность для правильного определения содержания препарата в биологическом материале. Надо иметь в виду, что предназначенный для анализа материал представляет собой, как правило, весьма сложную смесь взаимодействующихмежду собой компонентов, которые положительно или отрицательно могут повлиять на поведение аналита и на ход самой реакции. Влияние оказывают такие факторы, как присутствие белков, их связывающая способность, состояние буферных систем, поддерживающихрН, отклонение в буферной емкости, парциальное давление газа в нативном материале и др. Целый ряд присутствующих органических и неорганических веществ и многие физико-химические свойства среды будут оказывать влияние на результаты анализа.

Исходя из традиционного подхода считалось, что для лекарственного мониторинга наиболее пригодным материалом является моча и кровь. Однако в последнее время внимание сосредоточилось на слюне, тканевых жидкостях, материнском молоке, слезной жидкости,желче, поте, кале. В токсикологическом анализе и для токсикологического мониторирования используют мочу, кровь, рвотную массу. Не менее важным является правильно запланированный и проведенный отбор материала по времени, в зависимости от режима приемалекарства.

Основную информацию для биоаналитика об активном компоненте лекарства дают:
1. Химическая структура и химическое название, синонимы;
2. Название лекарственного препарата;
3. Физико-химические свойства;
4. Фармакологические свойства

На основании этих данных аналитик подбирает пригодный метод анализа, планирует и организует отбор биологического материала и подготавливает комплексный анализ. Аналитик зачастую воспринимает лекарство как гомогенное вещество, забывая при этом, чтокаждое лекарство наряду с активным компонентом содержит целый ряд других неотъемлемых примесей. При весьма чувствительном мониторировании биоаналитик не должен забывать о возможном присутствии посторонних синтетических продуктов, часто содержащихся вмилликонцентрациях (10-8 см2 , 10-12 г ), которые невозможно определить обычными фармакопейными методами, а их влияние пока еще неизвестно, хотя имеются предположения, что они небезразличны для пациента.
Лишь недавно на основании результатов высокоспецифичного анализа мы поняли, какое большое значение имеет стереоизомерия. Указания на это были получены на основании органолептических свойств некоторых субстанций. Сейчас мы познаем значение многихсоединений, используемых в качестве лекарственных препаратов. Как известно аналгетик талидомид был отвергнут из-за рождения детей с врожденными уродствами. Теперь же этот препарат вновь предлагается в качестве весьма эффективного лекарства многихтяжелых заболеваний. Однако для эффективного и безопасного применения толидомида необходимо разделить его ананциомеры и определить ту часть препарата, которая предствавляет терапевтическое значение.

В заключении следует подчеркнуть:
- лекарственный мониторинг играет огромную роль при проведении целенаправленной индивидуальной эффективной терапии;
- успешным лекарственный мониторинг может быть только при условии решения целого комплекса проблем;
- лекарственный мониторинг должен проводиться во всех медицинских учреждениях, конечно с учетом их возможностей.






НОВОСТИ АССОЦИАЦИЯ ОБРАЗОВАНИЕ НАУКА БИБЛИОТЕКА НОРМАТИВЫ ОБЪЕДИНЕНИЯ ОСНАЩЕНИЕ КАЧЕСТВО

YACA @Mail.ru