Несмотря на снижение смертности на 26,7% от сердечно- сосудистых заболеваний (ССЗ) за последние 10 лет, они остаются основной причиной гибели людей в странах Западной Европы. В США фактически каждый пятый американец умирает от ССЗ¹ .В основе большинства случаев ССЗ лежит атеросклероз, при котором холестерин и другие липиды, а также клеточные элементы и фибрин накапливаются в стенках артерий, формируя бляшки и тем самым ограничивая кровоток. Последние модели атеросклероза основаны на теории «ответа на повреждение», согласно этой гипотезы атеросклероз начинается с повреждения эндотелия, выстилающего внутреннюю поверхность сосудистой стенки. Механизм прогрессирования заболевания исследовался во многих лабораториях. Доказано, что атеросклеротические повреждения (бляшки) - результат прогрессирующего воспаления и клеточной пролиферации, возникающей в ответ на различные формы повреждения сосудистой стенки ². Если ничего не предпринимать, то атеросклероз может привести к инфаркту миокарда, инсульту или окклюзии периферических артерий. Неблагоприятно то, что атеросклероз - «бессимптомная» болезнь на протяжении длительного времени, которая, вероятно, начинается уже в детском возрасте. Следовательно, ранняя диагностика необходима для оценки индивидуального риска ССЗ.

Для атеросклероза выявлено несколько факторов риска: наследственная предрасположенность, пожилой возраст, сахарный диабет, юфение, гипертония, повышенный уровень холестерина ³. Холестерин и липиды переносятся в крови в виде частиц, известных как липопротеины. Липопротеины имеют оболочку из амфипатических белков, неэстерифицированного холестерина и фосфолипидов (гидрофильных с одной и гидрфобных с другой стороны) и ядро из триглицеридов и эфиров ; холестерина. Липопротеины классифицируются в соответствии с увеличением плотности как хиломикроны (и ремнанты хиломикронов), липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины промежуточной плотности (ЛППП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП), лилопротеины высокой плотности (ЛПВП) и липопротеин (а) [Лп(а)]. В таблице 1 суммированы характеристики различных липопротеиновых частиц. Метаболизм липопротеинов прямо связан с их белками (известными как апобелки, таблица 2), с несколькими ферментами и тканевыми рецепторами. Хиломикроны - самые большие липопротеины, переносят пищевые триглицериды, холестерин и другие липиды из кишечника до жировой ткани или печени. ЛПОНП доставляют эндогенно синтезированные триглицериды в жировую ткань. Хиломикроны и ЛПОНП гидролизуются до жирных кислот (в присутствии в качестве кофактора Ало С-II) при прохождении через капиллярное ложе, которое содержит фермент липопротеидлипазу на поверхности эндотелиальных клеток ⁴. В результате остатки хиломикронов и ЛПОНП, известные соответственно как ремнантные частицы хиломикронов и ЛППП, удаляются из кровотока клетками печени за счет наличия на их поверхности Ало Е белка. В печени большинство этих частиц полностью деградирует⁵. Примерно от 5 до 50% ЛППП превращается в ЛПНП путем гидролиза триглицеридов липазой гепатоцитов. Поглощение богатых холестерином ЛПНП периферическими тканями и печенью происходит за счет специфического взаимодействия через рецепторы с Ало В-100. ЛПВП, вырабатываемые печенью, экстрагируют холестерин из периферических тканей и других липопротеинов. В кровотоке холестерин ЛПВП (ЛПВП-Х) эстерифицируется лецитинхолестеринацетилтрансферазой (ЛХАТ), используя Апо А-I в качестве кофактора. Эстерифицированный холестерин может затем вернуться в печень для удаления из организма в составе желчных кислот, перераспределиться в другие ткани или обменяться на триглицериды из ЛПОНП. Липопротеин(а) также вырабатывается печенью, он схож с ЛПНП, но отличается наличем Апо(а) - гликопротеина во многом гомологичного плазминогену. Его функция неизвестна, хотя показано, что как Лп(а), так и Апо(а) являются эффективными ингибиторами активации плазминогена, что в результате не только подавляет фибринолиз и способствует тромбозу, но и уменьшает активацию ростового фактора тромбоцитов и увеличивает пролиферацию гладкомышечных клеток ⁶.

Таблица 1. Характеристика классов липопротеинов.

Пациенты с ССЗ атеросклеротической природы обычно имеют от 1 до 4 нарушений в составе липопротеинов:1) увеличение ЛПНП-Х, 2) снижение ЛПВП-Х обычно сочетающееся с повышенным уровнем ЛПОНП, 3) повышенный уровень ЛППП-Х и ремнантов хиломикронов и 4) высокий уровень Лп(а) ⁷. Эти нарушения могут быть объяснены вариацией наследственных факторов, контролирующих транспорт липидов: апобелков, функциональных белков (липопротеинов, липазы печени, ЛХАТ, белков, транспортирующих эфиры холестерина или БТЭХ) и рецепторов для ЛПНП, ремнантов хиломикронов и скевенджер-рецепторов. Окисленные ЛПНП, генерируемые эндотелиальными клетками при прохождении ЛПНП через артериальную стенку, играют важную роль в атерогенезе через прямое повреждение эндотелия или за счет индукции хемотаксиса и адгезии макрофагов на эндотелии. Макрофаги способны в увеличенном количестве поглощать окисленные ЛПНП и Лп(а), превращаясь в «пенистые» клетки - один из основных компонентов жировых полос. ЛПВП оказывают защитный эффект за счет удаления холестерина из периферических тканей и предупреждения накопления липидов в артериальной стенке.

Таблица 2. Характеристика апобелков.

Так как липопротеины и состав их апобелков важны в развитии и проявлении атеросклероза, то были проведены исследования о вовлеченности Ало Е-белка в распространенную деменцию пожилого возраста болезнь Альцгеймера. Ало Е - полиморфный гликопротеин, участвующий в транспорте и метаболизме как холестерина, так и триглицеридов. Генетические вариации гена, ответственного за синтез Ало Е, способствуют полиморфизму белка, присутствующего, как правило, в виде 3 изоформ (Ало Е-2, Е-З и Е-4). Эти 3 изоформы отличаются вариацией цистеин-аргинин в 112 и 158 положениях полипептидной цепи. Наличие Ало Е-2 изоформы увеличивает риск III типа гиперлипидемии и первичного атеросклероза. Хотя относительно давно известно, что присутствие Ало Е-4 аллелей увеличивает риск ишемичсской болезни сердца, тем не менее толь.ко недавно показано, что при наследонании Ело Е-4 аллелей увеличен риск как фамильной, так и спорадической формы болезни Альцгеймера ^8-11.

Болезнь Альцгеймера - заболевание, которое распространено среди 5-10% пожилых людей возрастом свыше 65 лет, характеризуется наличием в мозгу сенильных (амилоидных) бляшек и нейрофибриллярных тяжей. Апо Е вовлечены в генез повреждений периферической и центральной нервной системы и в метаболизм липидов мозга. Апо Е накапливаются экстраклеточно в амилоидных бляшках и внутриклеточно в нейрофибриллярных тяжах ¹². Амилоидные бляшки обогащены Апо Е-4 белком, который формирует в ассоциации с Апо Е-З при окислении b-амилоидный пептид, это указывает на специфическую роль Апо Е-4 в развитии болезни Альцгеймера ¹³.

Таким образом, концентрация, время жизни в системе циркуляции и генетические вариации липопротеинов (и аполипопротеинов) играют центральную роль в патогенезе сердечнососудистых заболеваний и неврологических болезней.

Wendy С. Taddei-Peters (США)

Литература

1.  American Heart Association: Heart and Stroke Facts Statistical Suplement, 2-15 (1995).
2.  Hajjar D.P. and Nicholson A.C., Atherosclerosis, American Scientist, 8: 460-467(1995).
3.  Ross R., Atherosclerosis:A Defense Mechanism Gone Awry., American J Path, 14: 987-1002 (1993).
4. Havel R.J., Contrasts and similarities between the metabolism of interstinal and hepatic lipoproteins: the role of particle size., In Windler E. and Greten H., eds. Interstinal Lipid and Lipoprotein Metabolism, Munich, W.Zucksshwerdt, pp. 168-173 (1989).
5. Hael R.J. and Hamilton R.L., Hepatology lipoprotein receptors and intracellular lipoprotein catabolism. Hepatology, 8: 1689- 1704 (1988).
6. Marcovina S.M. and Morrisett J.D., Structura and metabolism of lipoprotein(a). Current Opinion in Lipotology, 6:136-145 (1995).
7. Breslow J, I,., Iransgenic mouse models of lipoprotem metabolism and atherosclerosis, Proc. Nad. Acad. Sci. USA, 90: 8314-8318 (1993).
8. Corder E. H., et al. Gene dose ofapolipoprotein E type 4 allele and the risk ofAIzheimers dis-
ease in late onset families. Science, 261, 921-924 (1993).
9. Saunders A. M., et al., Association ofapolipoproteins E allele e4 with late-onset familial and
sporadic Aizheimers disease. Neurology, 43, 1462-1472 (1993).
10. Poirier J., et al., Apolipoprotein E polymorphism and Aizheimer's disease. The Lancet, 342,
697-699 (1993).
11. Tsai M.-S., et al., Apolipoprotein E: Risk Factor for Aizheimer Disease. AM J Hum Genet,
54,643-649 (1994).
12. Strittmatter W. J., ei al., Apolipoprotein E: High-avidity binding to b-amyloid and increased
frequency of the 4 allele in late-onset familial Aizheimer's disease. Proc Nati Acad Sci. USA, 90,1977-1981 (1993).
13. Strittmatter W. J., et al., Binding of human apolipuprotein E to synthetic amyloid b peptide: Isoform-specific effects and implications for lace-onset Aizheimers disease. Proc Nati Acad Sci, 90,8098-8102 (1993).

---

---

НОВОСТИ АССОЦИАЦИЯ ОБРАЗОВАНИЕ НАУКА БИБЛИОТЕКА НОРМАТИВЫ ОБЪЕДИНЕНИЯ ОСНАЩЕНИЕ КАЧЕСТВО

---

---